SÍNDROME DE PRADER-WILLI

INTRODUCCIÓN

El Síndrome de Prader-Willi (o por sus siglas, SPW) es una alteración genética congénita que afecta al brazo largo del cromosoma 15 paterno. Generalmente son personas obesas y con poca masa muscular, tienen retraso mental y sus glándulas sexuales producen hormonas en menor cantidad o no las producen.

El SPW tiene una incidencia aproximada de 1 entre cada 15 000 nacidos vivos. Afecta a ambos sexos por igual y en todas las razas. El riesgo de repetición en una familia (o recurrencia) depende de la causa genética concreta.

El Síndrome de Prader-Willi fue descrito en 1956 por los suizos Andrea Prader, Heinrich Willi, Alexis Labhart, Andrew Ziegler y Guido Fanconi basado en 9 niños con un cuadro común de estatura baja, retraso mental, obesidad, pies y manos pequeñas e hipogonadismo entre otros rasgos. En 1961 expandieron el fenotipo característico de este síndrome, añadiendo la presencia de hipotonía en una fase temprana de la infancia, y en una etapa más tardía el desarrollo de diabetes mellitus.

Sin embargo ya en el año 1887, en el libro Mental Affections of Childhood and Youth de John Langdom Down, se había mencionado, bajo el nombre de polisarcia, un posible caso de SPW. En él se describía a una niña de 14 años que medía 1’32 m y pesaba 89 kg, con cuadro de retraso mental y obesidad. En una revisión posterior, a los 25 años de edad, había alcanzado los 95 kg. Según el propio autor: “Sus manos y pies se mantuvieron pequeños y contrastaban notablemente con sus extremidades. No presentaba vello en las axilas y sólo ligeramente en el pubis. Nunca tuvo menstruación ni presentó el más mínimo deseo sexual”.

Posteriormente, ya en la década de 1980, los estudios de Ledbetter (1981), Butler y Palmar (1983) y Nicholls (1989), sirviéndose de los nuevos avances en genética, permitieron definir los mecanismos implicados en la aparición del síndrome, relacionándolo con deleciones en el brazo largo del cromosoma 15 procedente del padre.

En la década de 1990, Holm realizó un estudio (1993) en el que se establecieron los criterios vigentes para su diagnóstico, y Kennerknecht propuso un modelo (1992) según el cual los mecanismos de expresión principales del síndrome serían dos: por una parte una mutación cromosómica o génica específica y por otro lado, un mecanismo epigenético inespecífico, siendo ambos necesarios para que se den las manifestaciones clínicas propias del SPW.

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Dr. Andrea Prader

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·Autor de esta sección: Carlos de la Cruz Pérez

PATOGÉNESIS

Conceptos previos:

o DELECIÓN: anomalía cromosómica estructural que consiste en la pérdida de un fragmento intersticial de un cromosoma.

o TRANSLOCACIÓN (BALANCEADA): anomalía cromosómica estructural que implica un intercambio entre dos fragmentos de dos cromosomas. Se dice que es balanceada o equilibrada cuando no hay pérdida ni ganancia de material genético, es decir, un cromosoma pierde y gana el mismo número de genes.

o DISOMÍA UNIPARENTAL: trastorno en el que un progenitor aporta dos copias de un cromosoma y el otro, ninguna. Se denomina isodisomía si el progenitor aporta dos copias de un homólogo y heterodisomía si aporta una copia de cada homólogo.

La disomía uniparental puede producirse de varias maneras. Una concepción trisómica puede perder uno de los cromosomas extra (rescate trisómico) y quedarse con dos copias del cromosoma aportado por un progenitor. También puede deberse a la unión de un gameto con dos copias de un cromosoma específico con un gameto que no tiene copias de ese cromosoma (complementación de gametos). O puede tener su origen en errores mitóticos, como pérdida cromosómica con duplicación posterior del cromosoma homólogo (rescate monosómico).

o IMPRONTA GENÓMICA (IMPRINTING): es la marca epigenética que define una región genómica como materna o paterna en el cigoto.

En el genoma humano existen genes improntados en los que se reconoce el origen parental de cada alelo y se produce el silenciamiento selectivo de uno de ellos.

Esto sugiere la existencia de una asimetría de los genomas materno y paterno, ya que ambos genomas tienen silenciados distintos grupos de genes.

Dado que los dos alelos de los genes improntados son idénticos y capaces de interaccionar con los mismos factores de transcripción, el mecanismo que silencia uno de ellos de manera estable y heredable debe ser un mecanismo epigenético que permita que el imprinting se borre durante la gametogénesis y restablezca tras la fecundación.

** La metilación, como mecanismo silenciador de la expresión génica, cumple la mayor parte de estos requisitos, y hay bastantes líneas de evidencia que apoyan el papel de la metilación en el fenómeno de impronta: todos los genes improntados descritos hasta el momento -excepto uno- muestran regiones con metilación diferencial (abreviadas DMR en inglés, regiones que están metiladas en uno de los alelos pero no en el otro), cuyos patrones de metilación se establecen durante la gametogénesis y se mantienen gracias a la metilación específica de ADN hemi-metilado; los embriones de ratón dnmt1-/- (que carece de ADN-metiltransferasa-1) muestran expresión bialélica de genes improntados, es decir, en ausencia de la metilasa de mantenimiento se reexpresa el alelo que estaba silenciado y no se ha encontrado un fenómeno similar al imprinting en especies incapaces de llevar a cabo metilación.

Tres modelos de regulación de los genes que están sometidos a imprinting. En la figura superior vemos el caso más sencillo en que una Región de Metilación Diferencial (DMR), representada como un rectángulo naranja, regula la expresión de un único gen: si la DMR está metilada (círculo azul), el gen está silenciado y no se expresa. En el medio se representa otro modo de co-regulación de dos genes: uno de ellos se expresa en un alelo pero está silenciado en el otro alelo (línea terminada en punto). El otro gen del cluster tiene el patrón de expresión recíproco, debido a la metilación de una DMR en uno de los genes, cuya expresión interfiere con la expresión del otro ya que sus regiones codificantes se solapan: cuando el gen de la izquierda se transcribe, esto interfiere con la transcripción del gen de la derecha, que queda por tanto silenciado. El tercer modo de co-regulación de genes con impronta recíproca se debe a la unión de "aisladores" ó elementos "frontera" a una DMR. Por ejemplo, en la figura inferior se representa uno de estos elementos (óvalo azul), que únicamente puede unirse a una DMR cuando no está metilada (alelo 1), de modo que el aislador bloquea la acción de un potenciador lejano (rectángulo azul) sobre el gen de la izquierda; por tanto este gen está silenciado, mientras que el gen de la derecha se expresa. En cambio, la metilación de la DMR (alelo 2) silencia la expresión del gen de la derecha pero además impide la unión del aislador; como consecuencia, el potenciado puede ahora actuar sobre el promotor del gen de la izquierda y hacer que éste se exprese.

Patogénesis de SPW:

La causa del SPW es la ausencia de los genes de una región del cromosoma 15 paterno (bandas q11 q13). Estos mismos genes sufren impronta o silenciamiento en el cromosoma 15 materno, por lo que no se expresan (ocurre para todos los casos, también en personas sanas). De esta manera, el individuo carece de una copia activa de dichos genes.

La ausencia de estos genes puede deberse a distintas causas. La más frecuente (70%) es una deleción de dicha región crítica del cromosoma 15 paterno. En torno al 25% de los casos se produce por una disomía uniparental materna (ambos cromosomas son de origen materno). La mutación o deleción del centro de improntación de esta región crítica (menos de 5%) y una translocación balanceada que afecte al cromosoma 15 paterno en la que pierda la banda q11 q13 (menos del 1%) son otras causas menos frecuentes.

Impronta genómica y deleción del cromosoma 15 paterno: la región crítica q11q 13 del cromosoma 15 materno está improntada (genes transcripcionalmente inactivos), de tal manera que el único alelo funcional es el aportado por el padre. No obstante, cuando dicha región crítica se pierde por deleción cromosómica no se produce producto génico, es decir, no se expresa ningún gen para determinados caracteres, y aparece la enfermedad.
Disomía uniparental: es un trastorno en el que la persona hereda dos copias de un cromosoma de un progenitor y ninguna del otro. Cuando se heredan dos copias del cromosoma 15 materno, se produce PWS porque en la región crítica no hay genes paternos activos. Se llega a la misma situación que en la causa anterior: el paciente no tiene el conjunto funcional de genes de los cromosomas 15 paternos no improntados.
Mutación o deleción del centro de impronta de la región crítica: que es una secuencia de DNA que al parecer actúa como un centro de control regulador de la impronta en el cromosoma 15, ayudando a establecer y restablecer la propia impronta.
Translocación balanceada con pérdida de la región crítica: el conjunto de genes de la región crítica del cromosoma 15 paterno se intercambia por un fragmento de otro cromosoma o del mismo. Se pierden los genes paternos activos por intercambio y, como los maternos están improntados, se desarrolla la enfermedad.

Entre los genes ausentes más importantes se encuentra el gen SNRPN que sería el responsable de la mayoría de las características fenotípicas del SPW. Codifica para una pequeña riboproteína nuclear N, que participa en la maduración del mRNA, concretamente en el splicing alternativo. Se expresa en gran cantidad en el encéfalo y el corazón.

Autor:

Mónica Frías Collado

MAPEO Y CITOGENÉTICA

El síndrome de Prader-Willi es una enfermedad genética bastante rara en la que siete genes del brazo largo del cromosoma 15 (q11-q13) se han perdido o no se van a expresar en el cromosoma paterno.

Como ya sabemos, nosotros tenemos dos copias de cada gen, uno heredado de nuestro padre y otro de nuestra madre, que pueden ser iguales o distintos. En muchas ocasiones no es importante la ausencia de algunos genes porque se compensa con la otra copia. Sin embargo, en este caso, los genes homólogos procedentes de la madre no se expresan, es decir, están silenciados. Como en esta región del cromosoma 15 las copias maternas de estos genes están silenciadas y las del padre desaparecidas, se produce el síndrome.

El síndrome de Prader-Willi tiene un fuerte componente encefálico, con problemas en el desarrollo del sistema nervioso central. Los niños afectados muestran un tronco encefálico de menor tamaño, menor superficie cortical y menor volumen de sustancia blanca.

Se suelen estudiar tres subtipos:

-Los que muestran deleción cromosómica paterna, esto es, a su cromosoma paterno le falta un trozo. Es la forma más común de síndrome de Prader-Willi (alrededor del 70% de los casos). Normalmente las deleciones ocurren sin razón, y no es probable que vuelva a ocurrir en otro embarazo. No hay nada que el padre hiciera o no hiciera para provocarlo y no hay manera de prevenirlo.

CONSECUENCIAS: Individuos con cerebelo más pequeños y menor volumen de la sustancia gris cortical y subcortical.

-Los que tienen una disomía uniparental materna, es decir, el bebé ha recibido los dos cromosomas del par 15 de su madre y ninguno de su padre. Supone aproximadamente el 25% de los casos del síndrome. En estas ocasiones, el feto suele comenzar teniendo una trisomía del cromosoma 15 (debido a que había un cromosoma 15 extra en el óvulo materno). Más tarde, el cromosoma paterno se pierde. El efecto es el mismo que el de la deleción, ya que el niño tampoco tiene genes activos de origen paterno en el cromosoma 15. A pesar de tener las dos copias maternas completas, están silenciadas debido a la impronta genómica. Este tipo de alteración es más probable en madres más maduras debido a que son más propensas a tener óvulos con este tipo de errores.

CONSECUENCIAS: Individuos que tienen las dos copias maternas silenciadas y presentan más grandes los ventrículos cerebrales con mayor volumen de líquido cerebroespinal. En cuanto a su comportamiento, tienen también una frecuencia alta de enfermedad obsesiva compulsiva, episodios psicóticos o desarrollo del espectro autista.

-Los que muestran problemas en las metilaciones (cambio epigenético) de los genes paternos que hace que se silencien también debido a un defecto en la impronta genómica (es decir, el cromosoma 15 paterno existe, pero no funciona bien). Es la forma menos común (menos del 5% de los casos). En estos casos, el cromosoma 15 paterno existe, pero no funciona bien.

-Los que muestran reorganización cromosómica (únicamente un 1%). En este caso, genes que deberían haberse activado no lo hacen y permanecen silenciosos.

En individuos sanos, el cromosoma paterno expresa varios genes (SNRPN, NDN, MAGEL2, cluster snARN) e inhibe el gen UBE3A ya que no se encuentra metilada la diana de impronta genética. Por el contrario, el cromosoma materno tiene metilada esta diana e inhibe la expresión de los genes que se expresan en el cromosoma paterno, activando el gen UB3A. Entre los genes y secuencias génicas asociadas a este síndrome se han identificado en el cromosoma 15 hasta el momento los genes ZNF127, NECDIN, SNRPN e IPW y las secuencias PW71, PAR1 y PAR5, aunque aún no se conoce bien todos los genes implicados y cómo funcionan.

El NECDIN codifica una proteína nuclear que se expresa en neuronas del cerebro.

· El SNRPN codifica una ribonucleoproteína (snRNP) que participa en la eliminación de intrones de los pre-ARNm, pero no se conoce su función exacta.

· El ZNF127 es un gen que codifica una proteína reguladora con dominios en dedos de zinc.

· El IPW es un ARN que podría regular la impronta.

· El PW71 es la secuencia responsable del diagnóstico del síndrome, el cuál presenta un patrón de metilación diferencial y finalmente el gen P está asociado con la pigmentación.

Cuando en una familia hay un individuo con el síndrome de Prader-Willi por deleción, el riesgo de recurrencia es bajo, al igual que si tiene disomía uniparental materna. Sin embargo, en el caso de ser una mutación en la impronta, el riesgo de recurrencia es alto (de un 50%), puesto que los padres pueden ser portadores de la mutación. Aún así, esta causa solo está presente en el 3-5% de los casos.

En el síndrome Prader-Willi están involucrados más de un gen, aunque los científicos aún no saben exactamente cuántos genes y cuáles específicamente están involucrados.

Los genes de la región del cromosoma 15 deben ser de origen paterno para funcionar correctamente, ya que los genes maternos en esta área están silenciados por un raro fenómeno llamado “impronta genómica”, que es un fenómeno genético por el que ciertos genes son expresados de un modo específico que depende del sexo del progenitor.

Autores:

Ana de la Torre Sanz

Patricia Garrido Jiménez

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Y MALFORMACIONES

Primera Etapa – Falta de Desarrollo

Hipotonía:

Presentan poca fuerza al succionar y letargo, suele durar los primeros meses de vida. Produce problemas de alimentación, fatigándose con facilidad y algunas veces dificultad de expectorar secreciones. Progresos como el levantar la cabeza, sentarse, gatear, caminar y hablar tienden a realizarse con retraso.
Así se sientan por si solos a los 12 a 13 meses, caminan entre los 24 y 30 meses, andan en triciclo a los 4 años, dicen su primera palabra alrededor de los 21 meses y su primera frase a los 3 años y medio.

Desarrollo motriz:

Esta retrasado en la mayoría de las etapas evolutivas, generalmente entre el 1 y 2 años, así́ se empieza a andar alrededor de los 2 años, presentan el área motora gruesa y equilibrio pobre, mejorando estas lentamente y siempre retrasadas con respecto a los niños de la misma edad.

Problemas dentales:

Son comunes e incluyen, debilidad de la superficie dental, saliva densa y pegajosa, higiene dental pobre, chirriar de dientes e infrecuentemente rumiación, la ortodoncia debe tener en cuenta el retraso en el desarrollo óseo y la pubertad anómala.

Segunda Etapa – Desarrollarse Demasiado

Bien Comer compulsivamente y la obesidad:

La compulsión de comer se hace patente cuando empieza a caminar, es decir entre los 2 y 4 años de edad, aunque puede empezar más tarde. A pesar de que pueden aprender a comer en un horario fijo y rechazar ciertos alimentos persiste el apetito insaciable. Pueden comer grandes cantidades de comida sin llenarse ni tener nauseas ni indigestión y muchos nunca han vomitado. Además de su deseo de comida, también aumentan rápidamente de peso aun con pocas calorías. Es común que escondan o roben la comida, por eso todos los lugares donde se almacena comida deben mantenerse bajo llaves.

La grasa se suele acumular en la parte baja del torso, los glúteos, las caderas, los muslos y el abdomen. La obesidad se presenta en el 95 % de los casos si no existe control de la dieta, cuando esta obesidad se presenta en forma desenfrenada puede llevar a enfermedades como hipertensión, problemas del aparato respiratorio, enfermedades del corazón, diabetes y otras más. Estas personas no pueden sentir saciedad de modo que tienen una urgencia continua de comer. Agravando este problema las personas con el SPW necesitan considerablemente menos calorías de lo normal para mantener un peso adecuado.

Condiciones asociadas al Síndrome de Prader Willi:

· Problemas de dicción y lenguaje:

La causa no está clara, probablemente se debe a la hipotonía que afecta a los músculos de la boca o a la producción reducida de saliva. Hay retraso en el desarrollo del lenguaje, la habilidad verbal suele ser buena y la articulación puede mantenerse pobre.

· Actividades deportivas:

Correr y saltar puede producir lesiones en las articulaciones debido a la hipotonía y coordinación pobre, también se incrementa el número de fracturas debido a la osteoporosis y la poca masa muscular, se recomienda caminar, nadar y el uso de aparatos fijos de gimnasio.

· Alta resistencia al dolor y trastornos en la temperatura corporal:

Frecuentemente las heridas (picaduras o heridas) permanecen irritadas por varios meses debido a la manipulación y pueden infectarse. Las infecciones no detectadas son factores de riesgo potenciales las cuales se suelen sentir solo cuando son graves. Algunos presentan variaciones en la temperatura corporal debido a causas aún no conocidas.

· Otras alteraciones:

Estrabismo, miopía, dolicocefalia, diámetrobifrontal un poco más estrecho, ojos almendrados, boca pequeña, labio superior máspequeño, pies pequeños, estatura baja y escoliosis.

Complicaciones asociadas al SPW:

· Mortalidad:

Los pacientes con SPW tienen una disminución de la esperanza de vida, con una tasa de mortalidad que en algunas series supera el 3% anual. Las principales causas de muerte son la hipertermia y las infecciones respiratorias durante la infancia, y la insuficiencia respiratoria, las enfermedades cardiovasculares precoces en relación con la obesidad y los trastornos digestivos en la edad adulta. Presumiblemente, si se logra un buen control de la obesidad y de los factores de riesgo asociados los pacientes con SPW pueden tener una esperanza de vida larga.

Factores de riesgo vascular:

· Diabetes mellitus tipo 2:

Obviamente, la obesidad es un factor etiopatogénico fundamental en la diabetes asociada al SPW. Sin embargo, diversos estudios han puesto de manifiesto una disminución de la capacidad secretora de insulina y una conservación relativa de la sensibilidad a la insulina respecto a pacientes con obesidad no sindrómica.

· Hipertensión arterial:

La obesidad y el síndrome de apnea obstructiva del sueño (SAOS) incrementan la incidencia de hipertensión arterial en los pacientes con SPW. La prevalencia es de un 40%.

· Dislipemia:

Es más frecuente que en la población general, pero este incremento es atribuible a la obesidad que presentan estos pacientes. Existen, sin embargo, algunos datos diferenciales respecto a la obesidad no sindrómica. Así, parece que, al menos en mujeres con SPW, la presencia de hipertrigliceridemia es menos frecuente. Este hecho se ha relacionado con una menor prevalencia de insulinorresistencia y una menor tendencia a la deposición de grasa intraabdominal.

Problemas respiratorios:

· Insuficiencia ventilatoria restrictiva:

Debida a la debilidad de la musculatura respiratoria. Se produce incluso en niños no obesos. En las pruebas funcionales respiratorias se observa una disminución de la capacidad vital forzada (CVF) y del volumen espiratorio forzado en el primer segundo (FEV1), un aumento del volumen residual y unas presiones inspiratorias y espiratorias máximas (PImáx y PEmáx) marcadamente reducidas. Cuando la PEmáx se reduce a < 40 cmH2O, los pacientes no pueden respirar profundamente o toser eficientemente, y son incapaces de eliminar las secreciones de la vía respiratoria superior. La escoliosis agrava este problema.

· Trastorno respiratorio central

Debido a un déficit de actividad de la necdina con alteración del patrón de sueño e hipersomnia diurna de origen central atribuible principalmente a una disfunción hipotalámica primaria.

Síndrome de apnea obstructiva del sueño secundario a obesidad-hipoventilación. Debido a la obesidad masiva y al síndrome de hiperventilación. Es común la somnolencia que presentan los más obesos aunque también se observa en los que tienen un peso adecuado, la pérdida de peso puede aliviar estos trastornos.

· Infecciones respiratorias recurrentes:

(En un 40-50% de los pacientes con SPW), provocadas por la hipotonía, la debilidad de la musculatura respiratoria y la dificultad para expectorar de los pacientes.

Trastornos digestivos:

· Dilatación aguda gástrica:

Debida a su apetito insaciable, una gran dificultad para vomitar y un umbral de dolor muy elevado. Este cuadro puede acompañarse de necrosis gástrica y peligro de muerte por sepsis o coagulación intravascular diseminada. Es posible que este cuadro se relacione con una homeostasis gástrica anormal, pero no se conocen bien sus causas. También son más difíciles de diagnosticar, y potencialmente peligrosas, las apendicitis perforadas o las perforaciones intestinales o gástricas, debido al umbral de dolor alto.

Alteraciones endocrinológicas:

· Hipogonadismo hipogonadotropo:

El hipogonadismo hipogonadotropo por disfunción hipotalámica es lo normal, aunque se han descrito casos de hipogonadismo hipergonadotropo, por disfunción testicular asociada a criptorquidia. En varones, la criptorquidia es prácticamente constante y con frecuencia bilateral. En general, los testículos son pequeños y con hipoplasia escrotal. Las mujeres suelen presentar unos genitales externos hipoplásicos, incluso con ausencia de labios menores y clítoris.

En sólo la mitad de los casos se presentará menarquia espontánea, en general, tardía y con una mayoría de ciclos menstruales anovulatorios. La presencia de adrenarquia temprana, caracterizada por la aparición de vello púbico y axilar, es frecuente. Presentan una pubertad retrasada e incompleta. A pesar de que la infertilidad es lo habitual, se han notificado casos aislados de embarazos viables, pudiendo presentar la descendencia el síndrome de Angelman, por inactivación del material genético del cromosoma 15 de origen materno.

· Déficit de hormona de crecimiento(:50-90% de los niños con SPW).
Dada la presencia concomitante de obesidad, la distinción entre un déficit de GH real y un déficit funcional en relación con la obesidad es difícil. Sin embargo, diversas características clínicas del síndrome (como la presencia de osteopenia, la talla baja y la composición corporal), parámetros analíticos (disminución de los valores de factor de crecimiento similar a la insulina tipo 1 (IGF-1) y la proteína transportadora de IGF tipo 3 (IGFBP-3)) el resultado de los estudios de intervención con GH en niños y la misma base fisiopatológica del síndrome apoyan la existencia de un déficit real de GH.

· Otros trastornos frecuentes:

· Mala regulación de la temperatura:

Especialmente en la infancia, debido a la disfunción hipotalámica. Es frecuente que sean hospitalizados por “fiebre de origen desconocido” y los problemas de hipertermia en la infancia pueden ser graves.

· Osteoporosis:

Relacionada con el hipogonadismo y con el déficit de GH. Debido a esto se han descrito fracturas secundarias y traumatismos leves en pacientes con SPW.

· Dificultad en la evaluación de síntomas:

Los pacientes con SPW tienen una alta incidencia de somatizaciones y de enfermedades facticias. Además, tienen una alta tolerancia al dolor, ausencia de vómitos y mala regulación de la temperatura corporal, lo que hace que muchos síntomas se sobreexpresen y otros puedan quedar ocultos, especialmente en casos de infecciones, por lo que es necesario apoyarse en exploraciones complementarias para que no pasen inadvertidas enfermedades que pueden ser graves y muy poco sintomáticas.

· Reacciones adversas a los medicamentos:

Especialmente con los fármacos psicotropos, dado que pueden agravar la somnolencia y los problemas respiratorios habituales en ellos. También se han descrito casos de intoxicación por agua, debido al consumo excesivo de líquidos y al uso concomitante de fármacos.

· Autolesiones por rascado de la piel.

Los pacientes con SPW se hurgan la piel, y se producen excoriaciones y lesiones. Además se muerden las uñas y se hurgan el recto. Son frecuentes las úlceras, sobre todo en las piernas, que tardan en curarse por la automanipulación.

Trastornos de conducta:

· Inteligencia y trastornos adaptativos.

El cociente de inteligencia (CI) medio de los pacientes con SPW se sitúa alrededor de 70. Aunque en algún caso el CI es normal, la conducta adaptativa no lo es, con un grado adaptativo que siempre está por debajo de su CI. Entre los trastornos conductuales destacan: hiperfagia, rascado compulsivo, testarudez, obsesiones, rabietas, conductas de oposición, impulsividad, labilidad emocional y somnolencia diurna.

· Trastornos obsesivo-compulsivos:

Incluyendo comportamientos rituales, insistencia en las rutinas, repetición de frases o actos, acumulación y hurto de objetos, rascado de la piel y ordenamiento de objetos.

· Trastornos psicóticos:

Estos son mucho más frecuentes por disomía uniparental materna, lo que sugiere la existencia de un fenotipo psicopatológico propio de ésta. La clínica es característica y se ha denominado de formas diversas, como psicosis cicloide.

· Trastornos afectivos:

Depresión, distimia y ansiedad, trastornos de control de impulsos, especialmente la intolerancia a la frustración, y también la conducta disruptiva con destrozos en el entorno y la agresión física.

Autores de esta sección:

Francesc León García

Juan Guirao Mora

DIAGNÓSTICO

El diagnóstico para el síndrome de Prader-Willi se puede realizar a partir de los síntomas y la apariencia física (Estrabismo, labio superior delgado, frente estrecha, palidez, etc.), siendo evidente poco tiempo después del nacimiento. Los test genéticos en busca de alteraciones cromosómicas permiten confirmar el diagnóstico. Además, debido al gran número de enfermedades asociadas al síndrome, es necesario realizar otros análisis (hipertensión, osteoporosis, enfermedades cardiovasculares, diabetes, etc.) que permitan una detección precoz de problemas asociados al SPW para poner en marcha tratamientos y medidas de prevención.

Las técnicas diagnósticas han evolucionado desde 1981, año en el que se establecieron los primeros criterios, basados en la prevalencia de síntomas descritos por padres de cerca de 100 pacientes con SPW.

A partir de 1993 se establece un nuevo sistema basado en puntuaciones (diferentes para los distintos grupos de edad), atendiendo a 3 tipos de criterios diagnósticos: criterios mayores (Hipotonía, Retraso del desarrollo, Hiperfagia, Obesidad, Hipogonadismo,…), criterios menores (Problemas de comportamiento, Hipopigmentacion, Anomalías oculares, Trastorno del sueño, saliva viscosa,…), y hallazgos de soporte. Aunque estos criterios descritos por Holm permanezcan vigentes, la amplia accesibilidad de los diagnósticos genéticos actuales ha abierto paso a una alternativa de mayor precisión, estableciendo unos criterios de sospecha (TABLA 2) que preceden al estudio genético.

La estrategia diagnostica a través del estudio genético en pacientes con sospecha clínica de SPW engloba varias pruebas. Se basa en establecer un cariotipo (a partir de sangre periférica) para reconocer como se ordenan los cromosomas. También se realiza como prueba inicial un análisis de metilación, que permite identificar los principales defectos moleculares asociados al SPW (deleciones, disomía uniparental y defectos de impronta), pero no permite diferenciar entre estas etiologías. Si la prueba de metilación es normal, se puede descartar el SPW, y si esta alterada se debe realizar una técnica de hibridación in situ fluorescente (FISH) con el uso de sondas específicas. En los casos en que no se observa una deleción en el FISH, se realizara el análisis molecular del ADN mediante el uso de micro satélites. Esta técnica permite determinar la procedencia materna o paterna de los cromosomas, es decir, diferenciar si ambos cromosomas provienen del mismo origen parental (disomía uniparental materna) o si su origen es biparental (defecto de impronta por exclusión).

Estas técnicas (Metilación, FISH, microsatélites), puede ser utilizadas como parte del diagnóstico prenatal, a partir de muestras de líquido amniótico o biopsia corial. Es necesaria una correcta información a los padres sobre los problemas derivados de estas técnicas, y el riesgo de recurrencia (posibilidad de que unos padres que hayan tenido un hijo con SPW, vuelvan a tenerlo), siendo necesario para ello identificar el mecanismo genético involucrado. De esta forma, cuando en una familia hay un individuo afectado por deleción o disomía uniparental materna, hay un riesgo de recurrencia bajo, alrededor del 1%. Sin embargo en caso de mutación de impronta, el riesgo aumenta hasta el 50% (los padres pueden ser portadores de la mutación).

Autor:

Alberto García Piorno
Kiara Cristina Córdova Pasache