PATOGÉNESIS

Conceptos previos:

o DELECIÓN: anomalía cromosómica estructural que consiste en la pérdida de un fragmento intersticial de un cromosoma.

o TRANSLOCACIÓN (BALANCEADA): anomalía cromosómica estructural que implica un intercambio entre dos fragmentos de dos cromosomas. Se dice que es balanceada o equilibrada cuando no hay pérdida ni ganancia de material genético, es decir, un cromosoma pierde y gana el mismo número de genes.

o DISOMÍA UNIPARENTAL: trastorno en el que un progenitor aporta dos copias de un cromosoma y el otro, ninguna. Se denomina isodisomía si el progenitor aporta dos copias de un homólogo y heterodisomía si aporta una copia de cada homólogo.

La disomía uniparental puede producirse de varias maneras. Una concepción trisómica puede perder uno de los cromosomas extra (rescate trisómico) y quedarse con dos copias del cromosoma aportado por un progenitor. También puede deberse a la unión de un gameto con dos copias de un cromosoma específico con un gameto que no tiene copias de ese cromosoma (complementación de gametos). O puede tener su origen en errores mitóticos, como pérdida cromosómica con duplicación posterior del cromosoma homólogo (rescate monosómico).

o IMPRONTA GENÓMICA (IMPRINTING): es la marca epigenética que define una región genómica como materna o paterna en el cigoto.

En el genoma humano existen genes improntados en los que se reconoce el origen parental de cada alelo y se produce el silenciamiento selectivo de uno de ellos.

Esto sugiere la existencia de una asimetría de los genomas materno y paterno, ya que ambos genomas tienen silenciados distintos grupos de genes.

Dado que los dos alelos de los genes improntados son idénticos y capaces de interaccionar con los mismos factores de transcripción, el mecanismo que silencia uno de ellos de manera estable y heredable debe ser un mecanismo epigenético que permita que el imprinting se borre durante la gametogénesis y restablezca tras la fecundación.

** La metilación, como mecanismo silenciador de la expresión génica, cumple la mayor parte de estos requisitos, y hay bastantes líneas de evidencia que apoyan el papel de la metilación en el fenómeno de impronta: todos los genes improntados descritos hasta el momento -excepto uno- muestran regiones con metilación diferencial (abreviadas DMR en inglés, regiones que están metiladas en uno de los alelos pero no en el otro), cuyos patrones de metilación se establecen durante la gametogénesis y se mantienen gracias a la metilación específica de ADN hemi-metilado; los embriones de ratón dnmt1-/- (que carece de ADN-metiltransferasa-1) muestran expresión bialélica de genes improntados, es decir, en ausencia de la metilasa de mantenimiento se reexpresa el alelo que estaba silenciado y no se ha encontrado un fenómeno similar al imprinting en especies incapaces de llevar a cabo metilación.

Tres modelos de regulación de los genes que están sometidos a imprinting. En la figura superior vemos el caso más sencillo en que una Región de Metilación Diferencial (DMR), representada como un rectángulo naranja, regula la expresión de un único gen: si la DMR está metilada (círculo azul), el gen está silenciado y no se expresa. En el medio se representa otro modo de co-regulación de dos genes: uno de ellos se expresa en un alelo pero está silenciado en el otro alelo (línea terminada en punto). El otro gen del cluster tiene el patrón de expresión recíproco, debido a la metilación de una DMR en uno de los genes, cuya expresión interfiere con la expresión del otro ya que sus regiones codificantes se solapan: cuando el gen de la izquierda se transcribe, esto interfiere con la transcripción del gen de la derecha, que queda por tanto silenciado. El tercer modo de co-regulación de genes con impronta recíproca se debe a la unión de "aisladores" ó elementos "frontera" a una DMR. Por ejemplo, en la figura inferior se representa uno de estos elementos (óvalo azul), que únicamente puede unirse a una DMR cuando no está metilada (alelo 1), de modo que el aislador bloquea la acción de un potenciador lejano (rectángulo azul) sobre el gen de la izquierda; por tanto este gen está silenciado, mientras que el gen de la derecha se expresa. En cambio, la metilación de la DMR (alelo 2) silencia la expresión del gen de la derecha pero además impide la unión del aislador; como consecuencia, el potenciado puede ahora actuar sobre el promotor del gen de la izquierda y hacer que éste se exprese.

Patogénesis de SPW:

La causa del SPW es la ausencia de los genes de una región del cromosoma 15 paterno (bandas q11 q13). Estos mismos genes sufren impronta o silenciamiento en el cromosoma 15 materno, por lo que no se expresan (ocurre para todos los casos, también en personas sanas). De esta manera, el individuo carece de una copia activa de dichos genes.

La ausencia de estos genes puede deberse a distintas causas. La más frecuente (70%) es una deleción de dicha región crítica del cromosoma 15 paterno. En torno al 25% de los casos se produce por una disomía uniparental materna (ambos cromosomas son de origen materno). La mutación o deleción del centro de improntación de esta región crítica (menos de 5%) y una translocación balanceada que afecte al cromosoma 15 paterno en la que pierda la banda q11 q13 (menos del 1%) son otras causas menos frecuentes.

1. Impronta genómica y deleción del cromosoma 15 paterno: la región crítica q11q 13 del cromosoma 15 materno está improntada (genes transcripcionalmente inactivos), de tal manera que el único alelo funcional es el aportado por el padre. No obstante, cuando dicha región crítica se pierde por deleción cromosómica no se produce producto génico, es decir, no se expresa ningún gen para determinados caracteres, y aparece la enfermedad.
2. Disomía uniparental: es un trastorno en el que la persona hereda dos copias de un cromosoma de un progenitor y ninguna del otro. Cuando se heredan dos copias del cromosoma 15 materno, se produce PWS porque en la región crítica no hay genes paternos activos. Se llega a la misma situación que en la causa anterior: el paciente no tiene el conjunto funcional de genes de los cromosomas 15 paternos no improntados.
3. Mutación o deleción del centro de impronta de la región crítica: que es una secuencia de DNA que al parecer actúa como un centro de control regulador de la impronta en el cromosoma 15, ayudando a establecer y restablecer la propia impronta.
4. Translocación balanceada con pérdida de la región crítica: el conjunto de genes de la región crítica del cromosoma 15 paterno se intercambia por un fragmento de otro cromosoma o del mismo. Se pierden los genes paternos activos por intercambio y, como los maternos están improntados, se desarrolla la enfermedad. 

Entre los genes ausentes más importantes se encuentra el gen SNRPN que sería el responsable de la mayoría de las características fenotípicas del SPW. Codifica para una pequeña riboproteína nuclear N, que participa en la maduración del mRNA, concretamente en el splicing alternativo. Se expresa en gran cantidad en el encéfalo y el corazón.

Autor:

Mónica Frías Collado