MAPEO Y CITOGENÉTICA

El síndrome de Prader-Willi es una enfermedad genética bastante rara en la que siete genes del brazo largo del cromosoma 15 (q11-q13) se han perdido o no se van a expresar en el cromosoma paterno.

Como ya sabemos, nosotros tenemos dos copias de cada gen, uno heredado de nuestro padre y otro de nuestra madre, que pueden ser iguales o distintos. En muchas ocasiones no es importante la ausencia de algunos genes porque se compensa con la otra copia. Sin embargo, en este caso, los genes homólogos procedentes de la madre no se expresan, es decir, están silenciados. Como en esta región del cromosoma 15 las copias maternas de estos genes están silenciadas y las del padre desaparecidas,  se produce el síndrome.

El síndrome de Prader-Willi tiene un fuerte componente encefálico, con problemas en el desarrollo del sistema nervioso central. Los niños afectados muestran un tronco encefálico de menor tamaño,  menor superficie cortical y menor volumen de sustancia blanca.

Se suelen estudiar tres subtipos:

-Los que muestran deleción cromosómica paterna, esto es, a su cromosoma paterno le falta un trozo. Es la forma más común de síndrome de Prader-Willi (alrededor del 70% de los casos). Normalmente las deleciones ocurren sin razón, y no es probable que vuelva a ocurrir en otro embarazo. No hay nada que el padre hiciera o no hiciera para provocarlo y no hay manera de prevenirlo.

CONSECUENCIAS: Individuos con cerebelo más pequeños y menor volumen de la sustancia gris cortical y subcortical.

-Los que tienen una disomía uniparental materna, es decir,  el bebé ha recibido los dos cromosomas del par 15 de su madre y ninguno de su padre. Supone aproximadamente el 25% de los casos del síndrome. En estas ocasiones, el feto suele comenzar teniendo una trisomía del cromosoma 15 (debido a que había un cromosoma 15 extra en el óvulo materno). Más tarde, el cromosoma paterno se pierde. El efecto es el mismo que el de la deleción, ya que el niño tampoco tiene genes activos de origen paterno en el cromosoma 15. A pesar de tener las dos copias maternas completas, están silenciadas debido a la impronta genómica. Este tipo de alteración es más probable en madres más maduras debido a que son más propensas a tener óvulos con este tipo de errores.

CONSECUENCIAS: Individuos que tienen las dos copias maternas silenciadas y presentan más grandes los ventrículos cerebrales con mayor volumen de líquido cerebroespinal. En cuanto a su comportamiento, tienen también una frecuencia alta de enfermedad obsesiva compulsiva,  episodios psicóticos o desarrollo del espectro autista.

-Los que muestran problemas en las metilaciones (cambio epigenético) de los genes paternos que hace que se silencien también debido a un defecto en la impronta genómica (es decir, el cromosoma 15 paterno existe, pero no funciona bien). Es la forma menos común (menos del 5% de los casos). En estos casos, el cromosoma 15 paterno existe, pero no funciona bien.

-Los que muestran reorganización cromosómica (únicamente un 1%). En este caso, genes que deberían haberse activado no lo hacen y permanecen silenciosos.

En individuos sanos, el cromosoma paterno expresa varios genes (SNRPN, NDN, MAGEL2, cluster snARN) e inhibe el gen UBE3A ya que no se encuentra metilada la diana de impronta genética. Por el contrario, el cromosoma materno tiene metilada esta diana e inhibe la expresión de los genes que se expresan en el cromosoma paterno, activando el gen UB3A. Entre los genes y secuencias génicas asociadas a este síndrome se han identificado en el cromosoma 15 hasta el momento los genes ZNF127, NECDIN, SNRPN e IPW y las secuencias PW71, PAR1 y PAR5, aunque aún no se conoce bien todos los genes implicados y cómo funcionan.

El NECDIN codifica una proteína nuclear que se expresa en neuronas del cerebro.

·       El SNRPN codifica una ribonucleoproteína (snRNP) que participa en la eliminación de intrones de los pre-ARNm, pero no se conoce su función exacta.

·       El ZNF127 es un gen que codifica una proteína reguladora con dominios en dedos de zinc.

·       El IPW es un ARN que podría regular la impronta.

·       El PW71 es la  secuencia responsable del diagnóstico del síndrome, el cuál presenta un patrón de metilación diferencial y finalmente el gen P está  asociado con la pigmentación.

Cuando en una familia hay un individuo con el síndrome de Prader-Willi por deleción, el riesgo de recurrencia es bajo, al igual que si tiene disomía uniparental materna. Sin embargo, en el caso de ser una mutación en la impronta, el riesgo de recurrencia es alto (de un 50%), puesto que los padres pueden ser portadores de la mutación. Aún así, esta causa solo está presente en el 3-5% de los casos.

En el síndrome Prader-Willi están involucrados más de un gen, aunque los científicos aún no saben exactamente cuántos genes y cuáles específicamente están involucrados.

Los genes de la región del cromosoma 15 deben ser de origen paterno para funcionar correctamente, ya que los genes maternos en esta área están silenciados por un raro fenómeno llamado “impronta genómica”, que es un fenómeno genético por el que ciertos genes son expresados de un modo específico que depende del sexo del progenitor.

Autores:

Ana de la Torre Sanz

Patricia Garrido Jiménez